2019年11月15日，百濟神州公司的BTK抑制劑澤布替尼(zanubrutinib)正式獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準。如今澤布替尼成為中國制藥史上首個完全由中國企業(yè)自主研發(fā)、在FDA獲批的抗癌新藥。這意味著中國擁有核心專利的新藥開始走出去。

　　2019年11月15日，百濟神州公司的BTK抑制劑澤布替尼(zanubrutinib)正式獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準。這標志著澤布替尼成為中國制藥史上首個完全由中國企業(yè)自主研發(fā)、在FDA獲批的抗癌新藥。澤布替尼獲得成功的消息很快進入微博熱搜前10名，短短時間內就獲得了1.4億的閱讀量、1.6萬的討論，引發(fā)全社會的關注。

　　“過去，在抗腫瘤藥領域的新藥，我國大概90%都是依賴進口。對于擁有專利的進口新藥，因為國外手持專利而掌握了定價權，所以進口藥的價格一般都非常高。”百濟神州公司總裁吳曉濱表示，如今百濟神州的BTK抑制劑澤布替尼在FDA獲批，成為第一個我國企業(yè)自主研發(fā)并在FDA獲批的抗癌新藥。這意味著中國自己擁有核心專利的新藥開始走出去。

　　投入百億元研發(fā)新藥

　　上市企業(yè)百濟神州公司多年來專注于用于癌癥治療的創(chuàng)新型分子靶向和免疫腫瘤藥物的開發(fā)和商業(yè)化，最近三年累計投入近百億元進行新藥研發(fā)，并積極進行專利布局。

　　據(jù)國際權威醫(yī)學雜志《柳葉刀》2018調查數(shù)據(jù)顯示，2012年淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤全球發(fā)病約為45萬人。在目前已知的淋巴瘤70多個亞型中，套細胞淋巴瘤(MCL)侵襲性較強，中位生存期僅為三至四年。淋巴瘤是一組起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤的統(tǒng)稱，是全球范圍內發(fā)病率增速最快的惡性腫瘤之一。多數(shù)患者在確診時已處于疾病晚期，面臨著治療手段有限、預后不良的困境。

　　基于此，2012年6月，百濟神州的研究團隊正式對BTK開發(fā)項目立項，經過一系列篩選與測試，最終在500多個化合物中，選定了最終候選分子，為其編號BGB-3111，意為百濟神州成立后做出的第3111個化合物。澤布替尼的主要發(fā)明人之一、百濟神州化學研發(fā)負責人王志偉博士介紹，立項之初，他們的目標就是要做一個選擇性高、對靶點抑制非常專一的化合物。“我們通過優(yōu)化分子結構，希望將BTK靶點的特異性結合率達到最大化，并最大程度減少脫靶現(xiàn)象，以降低不良反應的發(fā)生率。同時，通過工藝上的一系列改進，力求讓藥物在體內更好地被吸收。”王志偉表示。

　　功夫不負有心人，經過多年的潛心研發(fā)，百濟神州的研發(fā)人員研發(fā)出一款新型強效BTK小分子抑制劑——澤布替尼。據(jù)了解，在針對多種B細胞惡性腫瘤的一系列臨床試驗中，澤布替尼顯示了良好的療效及安全性，具備成為全球同類最佳(best-in-class)藥物的潛力。“其中，在針對套細胞淋巴瘤患者的臨床試驗中，84%接受澤布替尼治療的患者達到了總體緩解。”百濟神州品牌部負責人呂磊向中國知識產權報記者介紹。

　　2019年11月15日，百濟神州宣布，其自主研發(fā)的BTK抑制劑澤布替尼(英文商品名：BRUKINSA?)通過FDA加速批準，獲批的適應癥是成人套細胞淋巴瘤(既往接受過至少一項療法)。國家知識產權局專利局專利審查協(xié)作江蘇中心審查員房長進告訴中國知識產權報記者，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的新藥審批流程是目前世界上公認最嚴格和最先進的程序，此前并沒有中國原創(chuàng)新藥獲得過FDA批準。因此，澤布替尼的成功獲批具有里程碑式的意義。

　　專利保護揚帆起航

　　目前已上市的BTK抑制劑，除了百濟神州的澤布替尼外，還有依魯替尼和阿卡替尼。依魯替尼于2017年8月在中國獲批上市，阿卡替尼還未在國內上市。據(jù)了解，國內企業(yè)已有一些依魯替尼人體生物等效性方面的研究，比如杭州中美華東制藥有限公司，但由于這些藥物仍然在專利保護期限內，因此國內還沒有相關仿制藥。

　　房長進介紹，原創(chuàng)新藥和仿制藥最大的區(qū)別在于是否具有核心專利保護，原創(chuàng)新藥在保護期限內，其他人未經專利權人許可，不得仿制，但是專利一旦到期，其他企業(yè)則有機會進行仿制藥申報。不過，新藥研發(fā)困難重重，從化合物合成、篩選到臨床研究等都面臨風險和挑戰(zhàn)。

　　那么，澤布替尼的核心專利布局如何?房長進經過專利檢索后發(fā)現(xiàn)，澤布替尼的核心專利是其化合物，即“作為蛋白質激酶抑制劑的稠合雜環(huán)化合物”(專利號：ZL201480003692)。其同族專利申請也已經在美國、歐洲、日本、韓國等多個國家或地區(qū)獲得授權。從已公開的專利申請來看，百濟神州還提交了有關晶體、用途發(fā)明的專利申請。

　　房長進解釋說，澤布替尼由于研發(fā)時間較晚，很多專利申請?zhí)幱谏形垂_狀態(tài)，但已公開的包括化合物、晶體、用途發(fā)明等多種類型的發(fā)明專利申請，相信隨著澤布替尼研究的繼續(xù)深入以及更多專利申請的陸續(xù)公開，澤布替尼的專利保護也將更加完善。

　　業(yè)內人士表示，專利不僅體現(xiàn)企業(yè)的創(chuàng)新能力，還彰顯其在市場中的競爭地位。對創(chuàng)新藥進行專利布局歷來受到相關企業(yè)的重視。在專利布局方面，以2013年11月上市的依魯替尼為例，僅美國FDA橙皮書就收錄了32件專利，研發(fā)公司對依魯替尼核心產品進行了重點布局，提交了多件關于通式、具體化合物及其制劑、治療方法等的專利申請;在此基礎上，從晶型變化、制備方法、擴展適應癥等多個維度進行廣撒網式外圍專利布局，以實現(xiàn)對產品多角度的專利保護。

　　值得一提的是，“目前，國內也有多家企業(yè)申報了BTK抑制劑新藥，包括恒瑞醫(yī)藥、人福醫(yī)藥、浙江導明醫(yī)藥、艾森生物等多家藥企，均申請了BTK靶向新藥的臨床試驗，相信隨著更多本土企業(yè)持續(xù)的研發(fā)投入，也會給BTK抑制劑發(fā)展和國內患者帶來更多希望。”不過，房長進提醒相關企業(yè)，在研發(fā)投入前，應該做好充分的專利風險評估，比如是否侵犯他人專利權，自身研發(fā)成果的可專利性，以及獲得專利權后的專利穩(wěn)定性等，這些都是需要提前考慮的因素。

　　加速落地未來可期

　　業(yè)內人士表示，目前已經有治療成年套細胞淋巴瘤(MCL)藥物上市，如強生聯(lián)合艾伯維公司開發(fā)的依魯替尼以及阿斯利康公司的阿卡替尼，因此澤布替尼能夠脫穎而出本身就說明了其療效的優(yōu)越性。

　　事實上，澤布替尼從研發(fā)到獲批實屬不易。百濟神州高級副總裁汪來介紹，澤布替尼研發(fā)過程經歷較為漫長，2012年百濟神州對澤布替尼開始立項，大約半年后即在2013年1月合成了BGB-3111化合物。從合成化合物到臨床試驗也花了很長時間：澤布替尼于2014年8月在澳大利亞展開人體試驗;2016年7月展開中國臨床試驗;2017年1月展開全球的三期臨床試驗;2018年8月把數(shù)據(jù)全部整合在一起，遞交給中國國家藥品監(jiān)督管理局并被受理;2019年7月遞交美國FDA，并于最近獲得FDA的批準。

　　澤布替尼從研發(fā)、臨床到獲批充滿各種風險和不確定性。房長進認為，其中的風險和不確定性主要體現(xiàn)在，新藥研發(fā)包括早期的靶標確定、活性化合物的篩選與合成，這一過程一般為2年至3年，有的長達3年至5年，隨后是臨床前研究，評估化合物的安全性。只有該化合物順利通過安全性評估，新藥研發(fā)企業(yè)才能征集志愿者，進行臨床試驗，進一步獲得該藥物的安全性、有效性，以及與其他藥物相互作用關系等信息。

　　根據(jù)FDA官網數(shù)據(jù)統(tǒng)計，一期臨床通過率一般為70%，二期臨床通過率一般為33%，其中最主要的三期臨床通過率僅有25%~30%。如此看來，澤布替尼能夠通過美國FDA新藥審批上市是非常不易的。業(yè)內人士表示，臨床研究通常是研發(fā)企業(yè)投入時間、經濟成本最多的階段，但只有很少一部分化合物可以最終被批準用于臨床治療，成為真正的藥物。

　　房長進認為，未來隨著澤布替尼落地，很可能在BTK抑制劑領域占據(jù)重要一席，再加上這款藥物是FDA批準的首個中國自主研發(fā)原創(chuàng)新藥，其意義重大，并且澤布替尼也已經被我國藥品審評中心(CDE)納入優(yōu)先審評通道，相信未來將很快在中國上市造福國內患者。